Игра продолжит сюжет Call of Duty 4: Modern Warfare. Россию по прежнему лихорадит политический кризис, несмотря на смерть лидера националистов Захаева. Его приспешник Макаров объявил погибшего мучеником и преумножил силы террористов, которые вновь угрожают жителям всей планеты. Не сидят сложа руки и Защитники Демократии чтобы сорвать коварные планы, было сформировано международное подразделение Task Force 141, в котором служит герой Modern Warfare 2.
Гоняясь за террористами, спецназовцы побывают в солнечном Рио де Жанейро, заснеженной России и пустынном Афганистане. Внедрив технологии потокового чтения данных, Infinity Ward увеличила размер локаций. Одни и те же места можно будет пройти разными способами, например, скрытно или уничтожив всех врагов (разработчики обещают разобраться с бесконечными «подкреплениями»). Впрочем, сюжет останется линейным и насыщенным «аттракционами»: бойцы лезут по обледенелым склонам, катаются на снегоходах, плавают с аквалангами и решетят врагов с борта вертолета.
Помимо сюжетной кампании, в Modern Warfare 2 заявлен режим Special Forces, в который войдут разношерстные сценарии, аналогичные эпизоду с захваченным самолетом из первой части. Эти миссии можно проходить не только в одиночку, но и в «кооперативе» на двоих.
